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Org Chem Front (IF: 5.456): 朱旭团队报道可见光催化合成领域新发现

发布者: 朱旭
发布时间:混乱的两姐妹2中文版05月05日
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氧化吲哚-3-乙酸衍生物作为诸多药物分子的核心骨架以及天然产物的全合成中体,其合成方法受到化学家们的广泛关注。现有的合成方法主要是基于Heck反应从邻位卤素取代的N-苯基丙烯酰胺出发,结合不同的羧基来源,在过渡金属催化下进行合成。底物的预先官能团化一定程度上导致了反应步骤的繁琐,而过渡金属的使用也一定程度上增加了反应的成本。而利用N-芳基的直接C-H键修饰来合成氧化吲哚-3-乙酸衍生物仍然具有挑战。

最近,我院朱旭教授与郭栋教授团队合作,以甲酸盐产生的二氧化碳自由基阴离子(CO2•−)为羧基源,利用N-苯基丙烯酰胺为原料实现了氧化吲哚-3-乙酸衍生物的绿色合成。该反应利用空气作氧化剂,无需预先官能团化芳环,并避免了过渡金属的参与。

图1 无金属条件下合成氧化吲哚-3-乙酸衍生

经过广泛的条件筛选后,该研究团队确立了最优条件,并进一步拓展了N-芳基丙烯酰胺的普适性。无论是芳环上连有给电子还是吸电子取代基均能兼容,烯烃和氮原子上含有取代基时反应也能顺利发生。

图2 N-芳基丙烯酰胺底物的普适性考察 (Org. Chem. Front.)  

除此之外,作者还把他们得到的氧化吲哚-3-乙酸衍生物进行后续转化,这些产物可以简单高效地用于合成多种具有生物活性的药物分子和天然产物。

图3 氧化吲哚-3-乙酸衍生的药物和天然产物 (Org. Chem. Front.)

最后,作者通过设计一系列控制实验,对反应机理进行了深入研究。通过自由基捕获实验可以检测到相应的TEMPO加合物,并且反应被抑制,只能得到17%的目标产物。通过重水实验发现没有氘代产物,排除了碳负离子中间体的存在。以13C标记的甲酸钠作为羧基源可以观测到标记率为96%,进一步表明羧基源来自甲酸钠。同时,反应结束用酸处理后可以监测到双氧水的存在,佐证了前面设计图中所示的氧气参与反应的机理。

图4 控制实验 (Org. Chem. Front.)

该方法避免了过渡金属和卤代底物的使用,并且以空气中的氧气为氧化剂十分绿色。该反应为氧化条件下开发高还原性物种CO2•−参与反应的催化体系提供了新思路。

论文得到Organic Chemistry Frontiers杂志的官方亮点文章推介。药学院青年教师徐佩博士和硕士研究生徐辉为该论文共同第一作者,通讯作者为郭栋教授和朱旭教授。上述工作得到了国家自然科学基金青年基金、江苏省自然科学基金青年基金、江苏省有机合成重点实验室开放基金,以及江苏省双创博士计划(徐佩)的经费支持。


论文信息:Pei Xu, Hui Xu, Sai Wang, Tian-Zi Hao, Si-Yi Yan, Dong Guo,* Xu Zhu*. Transition-metal free oxidative carbo-carboxylation of alkenes with formate in air. Org. Chem. Front., 2023, 10, 2013-2017.